Deoarece a predicat credinţa în Iisus Hristos cu mult zel, a fost întemniţat în timpul persecuţiilor decretate de împăraţii romani Diocleţian şi Maximilian. Odată cu biruinţa lui Constantin cel Mare asupra lui Maxenţiu şi cu Edictul de la Milan din 313 d.Hr., care acorda libertate deplină creştinismului, au fost eliberaţi toţi cei întemniţaţi pentru mărturisirea lui Hristos. Sfântul Nicolae s-a întors la slujba sa din cetatea Mirei.

Alături de alţi Părinţi ai Bisericii, a participat la primul Sinod ecumenic de la Niceea din 325 d.Hr, dovedindu-se un puternic apărător al credinţei creştine împotriva preotului Arie, care vedea în Hristos o simplă creatură a Tatălui, şi nu pe Fiul lui Dumnezeu întrupat, cea de-a doua Persoană a Sfintei Treimi. Tradiţia păstrează cu evlavie pomenirea unor fapte minunate săvârşite de Sfântul Nicolae: salvarea de la moarte a trei bărbaţi condamnaţi fără vină de un slujbaş imperial, aducerea unor ajutoare neaşteptate unor familii aflate pe punctul de a săvârşi nelegiuiri pentru a-şi câştiga pâinea şi multe altele.

Obiceiul de a face daruri de ziua sa se datorează bunătăţii cu care era înzestrat Sfântul Nicolae şi obiceiului său de a ajuta pe cei nevoiaşi. Sfântul Ierarh Nicolae a trecut la cele veşnice la 6 decembrie 340 sau 343, fiind îngropat în biserica episcopală.